Un nouvel inhibiteur de cyclines ouvre la voie contre le cancer du poumon à petites cellules

Des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute ont montré qu’une nouvelle classe de médicaments induit la mort cellulaire dans des cancers caractérisés par la perte d’un point de contrôle du cycle cellulaire, le point de contrôle G1/S.

Le cancer du poumon à petites cellules reste difficile à traiter, en grande partie parce qu’il est initié et entretenu dans près de 90 % des cas par la perte de deux gènes suppresseurs de tumeurs, RB1 et TP53, essentiels au contrôle du cycle cellulaire. Ces pertes ne peuvent pas être ciblées directement par des petites molécules. Les recherches menées à la fin des années 1990 avaient déjà proposé que les cyclines, protéines clés du cycle cellulaire, pouvaient constituer une cible thérapeutique dans ces cancers. Ce n’est que récemment que des avancées en chimie ont permis de développer des inhibiteurs directs des cyclines, rendant cette approche praticable.

Les travaux de l’équipe de Matthew Oser, en collaboration avec Circle Pharma, ont permis de préciser le mécanisme d’action de ces molécules, appelées inhibiteurs directs des cyclines A/B. Ces agents bloquent des interactions protéiques essentielles entre cycline A et E2F d’une part, et cycline B et MYT1 d’autre part. L’inhibition de la première interaction, en présence d’une activité élevée d’E2F – caractéristique des cellules cancéreuses déficientes en RB1 et TP53 – entraîne des dommages à l’ADN. L’inhibition de la seconde interaction provoque la mort des cellules tumorales lors de la mitose.

Les cellules normales, qui n’ont pas d’activité anormale d’E2F, se révèlent beaucoup moins sensibles au traitement, réduisant ainsi le risque d’effets secondaires graves. Des tests sur des modèles de tumeurs dérivées de patients montrent que ces inhibiteurs peuvent bloquer la croissance de cancers du poumon à petites cellules et présentent aussi une activité dans d’autres cancers dépourvus du point de contrôle G1/S.

Ces résultats ont permis d’ouvrir un essai clinique de phase 1 aux États-Unis pour évaluer un composé de cette classe, le CID-078, chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules, de cancer du sein triple négatif et d’autres tumeurs présentant les mêmes altérations.