Maladie d’Alzheimer : une auto-immunité de l’immunité innée modulée par les métabolites du tryptophane

En réponse à divers stress (infection, traumatisme, ischémie, pollution, dépression), le peptide amyloïde β (Aβ) serait libéré comme immunopeptide « early responder », doté de propriétés antimicrobiennes et immunomodulatrices. En raison de similarités de charge et de topologie de surface entre membranes neuronales et membranes bactériennes, Aβ et d’autres peptides antimicrobiens attaquent de façon inappropriée les neurones, induisant une nécrose dont les produits de dégradation diffusent et entretiennent un cycle auto-entretenu de libération d’Aβ, d’inflammation neurotoxique et de protéopathie (Aβ, tau).

En combinant études in silico, in vitro et in vivo, les chercheurs ont ensuite criblé plus de 1 100 petites molécules endogènes présentes dans le cerveau humain et identifié le métabolisme du tryptophane comme régulateur clé de cette auto-immunité de l’immunité innée. Des métabolites du tryptophane apparaissent ainsi comme des modulateurs naturels potentiels de l’axe immunopathique–protéopathique de la maladie d’Alzheimer.

Sur cette base, 471 nouvelles entités chimiques ont été conçues comme analogues « drug-like » de ces régulateurs endogènes, ouvrant la voie à des approches thérapeutiques multi-cibles visant à contrôler l’auto-immunité cérébrale et la cascade amyloïde dans la maladie d’Alzheimer.