De dagelijkse medische actualiteit voor Belgische artsen en apothekers.
Op de laatste ‘Belgian Pneumology Days’ of BPDays werden de behandeling van astma aangekaart met boeiende sessies over de huidige evolutie van de behandeling van astma, innovatieve therapieën, de problematiek van de controle van exacerbaties en nieuwe gegevens die leiden tot een beter begrip van de ziekte.
Biologicals en de behandeling van astma-exacerbaties
Met de erkenning van de inflammatoire aard van astma en de introductie van inhalatiecorticosteroïden is de controle van astma aanzienlijk verbeterd. Maar patiënten krijgen nog altijd te maken met exacerbaties van variabele ernst, die levensbedreigend kunnen zijn. Welke strategie moet worden gevolgd bij een ernstige exacerbatie?
Een algemene, op symptomen gebaseerde aanpak is bij een aanzienlijk deel van de patiënten niet doeltreffend, en behandelingen die niet optimaal worden toegepast kunnen minder doeltreffend lijken dan ze in werkelijkheid zijn. Professor Ian Pavord, University of Oxford, pleit voor een nieuwe aanpak waarbij beslissingen over de behandeling worden gestuurd door een objectieve evaluatie van belangrijke meetbare en behandelbare kenmerken.
Deze aanpak is gebaseerd op een model waarin eosinofiele ontsteking vooral gecorreleerd is met exacerbaties, terwijl luchtwegdisfunctie nauwer samenhangt met symptomen. Dit betekent bijvoorbeeld dat een geneesmiddel dat selectief eosinofiele ontstekingen remt, alleen werkzaam zal zijn bij patiënten die deze eigenschap hebben.
De eerste klinische gegevens over de effecten van mepolizumab op de longfunctie bij een algemene astmapopulatie waren teleurstellend. Daarna werd aangetoond dat mepolizumab exacerbaties vermindert bij patiënten met refractair eosinofiel astma. Bovendien hebben gegevens van de DREAM-studie (Pavord, The Lancet, 2012) vastgesteld dat het ernstige eosinofiel astmafenotype het meest waarschijnlijk baat heeft bij anti-IL-5-therapie. De onderzoekers identificeerden eosinofielen in het bloed -maar niet in het sputum- als een biomarker om de patiënten te identificeren. Ortega en collega's (The Lancet, 2016) toonden een rechtstreeks verband aan tussen het eosinofielengehalte in het bloed en de klinische werkzaamheid van mepolizumab bij patiënten met ernstig eosinofiel astma en een voorgeschiedenis van exacerbaties.
Zelfs bij asymptomatische patiënten komen aanhoudende pathologische afwijkingen vaak voor, wat leidt tot een risico op recidieven. De ORACLE-schaal, gebaseerd op de eenvoudige meting van eosinofielen in het bloed en FeNO, kwantificeert het extra risico, zonder verandering van behandeling, in verschillende groepen volgens de GINA-stadia, het al dan niet hebben van een exacerbatie in het voorgaande jaar, en de aanwezigheid van ten minste twee risicofactoren.
Tot slot werd in de MEX-studie (McDowell, The Lancet, 2021) benadrukt dat exacerbaties met mepolizumab twee verschillende entiteiten zijn die kunnen worden onderscheiden op basis van FeNO: niet-eosinofiele voorvallen worden geassocieerd met lage FeNO, terwijl eosinofiele exacerbaties worden geassocieerd met hoge FeNO.
Het toespitsen op meetbare en behandelbare eigenschappen is een essentiële benadering voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor luchtwegaandoeningen.
Referentie: Pr I. Pavord, Exacerbations in patients treated with asthma biologics. BPDays 2022.
Tezspire®, een andere aanpak voor ernstig astma
Hoe behandelen we patiënten met een laag eosinofielengehalte in het bloed, lage FeNO, die al biologicals nemen, maar bij wie de voordelen minder groot zijn dan verwacht? Er zijn andere opties nodig omdat veel patiënten met ernstig astma vandaag geen optimale behandeling hebben.
Het epitheel speelt een sleutelrol bij de pathofysiologie van astma. Het is het eerste contactpunt met verschillende triggers (virussen, verontreinigende stoffen, allergenen, bacteriën...). In reactie op die triggers geeft het epitheel cytokinen af, waaronder thymisch stromaal lymfopoëtine (TSLP), dat verschillende ontstekingsroutes activeert.
Tezepelumab is een eersteklas humaan monoklonaal antilichaam dat de activiteit van TSLP blokkeert. De doeltreffendheid en het veiligheidsprofiel werden aangetoond in een breed studieprogramma.
NAVIGATOR is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassenen (18-80 jaar) en adolescenten (12-17 jaar) met ernstig, ongecontroleerd astma dat wordt behandeld met inhalatiecorticosteroïden met een gemiddelde of hoge dosis en ten minste één ander onderhoudsgeneesmiddel, al dan niet met orale corticosteroïden. Deze patiënten hadden ten minste twee exacerbaties in de voorafgaande twaalf maanden. De onderzoekspopulatie omvatte ongeveer 50% van de patiënten met een laag eosinofielgehalte (< 300 cellen/μL). Het primaire eindpunt was het jaarlijkse aantal astma-exacerbaties gedurende de behandelingsperiode van 52 weken. In de totale populatie resulteerde de behandeling met tezepelumab in een jaarlijks percentage van 56% astma-exacerbaties en een vermindering van 85% van het aantal ziekenhuisopnames wegens exacerbaties.
Uit een gepoolde analyse van de NAVIGATOR- en PATHWAY-studies bleek dat de vermindering van het aantal exacerbaties in vergelijking met placebo onafhankelijk was van het eosinofielengehalte in het bloed bij aanvang, het FeNO-gehalte, de allergische status en het gebruik van orale corticosteroïden. Bovendien hadden patiënten met verhoogde biomarkers de beste respons, en zijn ze ook een populatie die waarschijnlijk baat zal hebben bij deze nieuwe behandeling.
Een verkennende analyse evalueerde het percentage patiënten dat tezepelumab kreeg en klinische remissie bereikte na 52 weken behandeling in de NAVIGATOR-studie. Klinische remissie werd gedefinieerd door een reeks criteria, waaronder geen exacerbatie, verbetering van de longfunctie, ACQ-6 score ≤ 0,75, geen gebruik van orale steroïden, verbetering volgens de arts als 'goed' tot 'zeer goed' werd omschreven en volgens de patiënt geen of weinig symptomen. In totaal bereikte 12% van de tezepelumab- en 4% van de placebopatiënten de vooraf gedefinieerde klinische remissie.
Tezepelumab verminderde ook de hyperresponsiviteit van de luchtwegen op mannitol, wat erop wijst dat een TSLP-blokkade bij astma bijkomende voordelen kan hebben naast het verminderen van een luchtwegenontsteking type 2.
De resultaten van de CASCADE-studie toonden aan dat tezepelumab de vorming van mucusproppen vermindert, vergeleken met placebo, in een grote populatie van patiënten met matig tot ernstig astma. De vermindering van de mucusscores hing samen met een verbetering van de longfunctie.
Ten slotte bevestigden de resultaten van de fase III-uitbreidingsstudie DESTINATION het algemene veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van tepezelumab op lange termijn. Telepezumab is het enige biologische geneesmiddel voor patiënten met ernstig astma met twee jaar placebogecontroleerde gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Referentie: Pr S. Korn, Tezspire, a gamechanger in severe asthma. BPDays 2022.
Rol van infecties bij astma
Er zijn steeds meer aanwijzingen dat bacteriën en virussen een belangrijke rol spelen bij de pathogenese van astma. Op de BPDays gaf professor Ratko Djukanović (Universiteit van Southampton) een overzicht van de huidige kennis terzake.
Exacerbaties zijn een groot probleem bij de behandeling van astma. Ernstige exacerbaties blijven een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Virale en bacteriële infecties spelen een belangrijke rol bij het veroorzaken van exacerbaties.
Virale infecties: een belangrijke oorzaak van exacerbaties van astma
Virale infecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij astma. Respiratoire RNA-virussen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 80% van de exacerbaties.
Het epitheel is de eerste fysieke en aangeboren immuun-barrière tegen omgevingspathogenen, en initieert de immuunrespons in de longen. Bij een virusinfectie treedt het apoptose op, waarbij de epitheelcellen de virussen in de geïnfecteerde cel vasthouden tot de komst van fagocyten. Als dit mechanisme verstoord is, leidt het tot cytopathische dood, die pro-inflammatoir is -wat het geval is bij de astmapatiënt- en gepaard gaat met een toename van de hoeveelheid virus in het lichaam. “Het is een vicieuze cirkel die ontstekingen en dus exacerbaties genereert. Wij weten dat interferon-β in deze context een inducer van apoptose is. Bij een gezond individu is er een sterke inductie van interferon-beta, en die ontbreekt bij astma. Interferon-β deficiëntie lijkt hierbij een rol te spelen. Deze gegevens suggereren dat behandeling met geïnhaleerd interferon-β een nieuwe therapie zou kunnen zijn voor door een virus veroorzaakte astma-exacerbaties.”
IL-17-high asthma, een nieuw chronisch ontstekingsfenotype?
Gegevens suggereren dat IL-17 een belangrijke aanjager van neutrofiele ontsteking kan zijn. Eén onderzoeksteam toonde bijvoorbeeld aan dat astmapatiënten met hoge IL-17 niveaus een risico op frequente exacerbaties en neutrofilie van de bovenste luchtwegen hebben. Analyse van de luchtwegen toonde aan dat genen die differentieel tot expressie komen bij astmapatiënten met hoge IL-17 niveaus, dezelfde zijn als die waarvan is gemeld dat ze gewijzigd zijn in psoriasislaesies, waaronder genen die de epitheliale barrièrefunctie en afweermechanismen regelen. De auteurs concludeerden dat het fenotype van astma met hoge IL-17 niveaus, gekenmerkt door disfunctie van het bronchiale epitheel, lijkt op het immunofenotype van psoriasis. Volgens prof. Djukanović suggereert een analyse van de kenmerken van astmapatiënten met een hoog IL-17 een bacteriële component suggereren, met een verhoogd antibioticagebruik en een hogere prevalentie van neuspoliepdiagnoses die een chirurgische ingreep vereisen.
Therapeutische implicaties
- Laboratoriumstudies hebben aangetoond dat exogeen interferon-β de virale replicatie remt met een aanzienlijke verbetering van de apoptose. Bovendien suggereren de gegevens dat geïnhaleerd interferon-β een potentiële behandeling kan zijn voor door virussen veroorzaakte astmaschade bij moeilijk te behandelen astmapatiënten.
- Wat het antibacterieel aspect betreft, weten we dat azitromycine niet-antibacteriële effecten heeft, met een werking op leukocyten (initiële stimulatie van degranulatie van neutrofielen en de oxidatieve uitbarsting die gepaard gaat met fagocytose, verhoogde apoptose van neutrofielen), een werking op structurele cellen (toename van de integriteit van epitheelcellen, vermindering van de productie van cytokininen, verbetering van de productie van interferon, enz.) en een werking op gladde spieren (afname van IL-17 geïnduceerd door IL-8 en afname van de groei van fibroblasten). Verschillende studies hebben een voordeel aangetoond van azitromycine bij bepaalde astmapopulaties, maar veel vragen blijven voorlopig nog onbeantwoord.
"Virussen en bacteriën zijn belangrijke oorzaken van exacerbaties alhoewel hun werking verschilt, kunnen ze ook synergetisch werken. Wat de behandeling betreft, is verbetering van de aangeboren immuniteit een objectieve sleutel tot het voorkomen van door virussen (en mogelijk bacteriën) veroorzaakte exacerbaties, en het moduleren van het microbioom met antibiotica is een doeltreffende strategie om exacerbaties te voorkomen - maar dit voordeel kan tijdelijk zijn.”
Referentie: Pr R. Djukanović, Rôle of infection in asthma. BPDays 2022.
