Een nieuwe cyclineremmer voor behandeling van kleincellige longkanker

Vorsers van het Dana-Farber Cancer Institute hebben aangetoond dat een nieuwe klasse van geneesmiddelen het afsterven veroorzaakt van kankercellen die worden gekenmerkt door een verlies van het G1-S-controlepunt van de celcyclus.

Kleincellige longkanker is moeilijk te behandelen, grotendeels omdat die tumor in bijna 90% van de gevallen veroorzaakt wordt door ‘loss-of-function’-mutaties van de tumorsuppressorgenen RB1 en TP53, die essentieel zijn voor de controle van de celcyclus. Daar bestaan nog geen geneesmiddelen voor. Volgens onderzoeken uitgevoerd op het einde van de jaren negentig zouden cyclines, eiwitten die essentieel zijn voor de celcyclus, een therapeutische target kunnen zijn bij kleincellige longkanker. Maar pas onlangs hebben vorsers dankzij aanwinsten in de chemie directe cyclineremmers kunnen ontwikkelen.

De groep van Matthew Oser heeft in samenwerking met Circle Pharma het werkingsmechanisme van die zogeheten directe cycline A/B-remmers ontrafeld. Die geneesmiddelen blokkeren de essentiële interacties tussen enerzijds cycline A en E2F en anderzijds cycline B en MYT1. Remming van de eerste interactie in aanwezigheid van een hoge E2F-activiteit, zoals typisch wordt gezien in kankercellen met mutaties van RB1 en TP53, leidt tot beschadiging van het DNA. Remming van de tweede interactie leidt tot afsterven van de tumorcellen tijdens de mitose.

Normale cellen leggen geen abnormale E2F-activiteit aan de dag en blijken dan ook veel minder gevoelig te zijn voor die behandeling, wat het risico op ernstige bijwerkingen vermindert. Tests op tumormodellen afgeleid van patiënten tonen aan dat die remmers de groei van een kleincellige longkanker blokkeren en ook actief zijn tegen andere kankers waarin het G1-S-controlepunt is uitgeschakeld.

In de Verenigde Staten is een fase 1-studie opgestart om CID-078, een eerste vertegenwoordiger van die nieuwe klasse, te evalueren bij patiënten met een kleincellige longkanker, een drievoudig negatieve borstkanker of een andere kanker met diezelfde afwijkingen.