De ongelooflijke geschiedenis van glifozinen

Ooit ontdekten twee Belgen Laurent-Guillaume De Koninck en Jean-Servais Stas, twee scheikundige die geboren werden in Leuven, in 1835 in de bast van de appelboomwortel een stof die zij phlorizine noemden. Het is een molecule met een intense zoetheid, samengesteld uit een glucose-eenheid verbonden met een polyfenolisch dihydrochalcone. Ongeveer vijftig jaar later bestudeerde de Duitse baron Joseph Von Mering de klinische eigenschappen van deze molecule en meldde dat de toediening ervan tot aanzienlijke glucosurie leidde en stelde de hypothese dat deze stof "in de nieren veranderingen teweegbrengt die de uitscheiding van suiker bevorderen" en door dit originele mechanisme de zogenaamde glucotoxiciteit kan corrigeren.

Pas 100 jaar later ontwikkelden Japanse onderzoekers specifieke remmers (in tegenstelling tot niet-selectieve phlorizine) van natrium-glucose co-transporters type 2 (SGLT2) die de reabsorptie van glucose in de niertubuli blokkeren. Vanaf 2014 komen geneesmiddelen op basis van gliflozine op de Belgische markt, bestemd voor de orale behandeling van type 2-diabetes. Ze verlagen de bloedsuikerspiegel, helpen mensen (een beetje) af te vallen en verlagen de bloeddruk, en worden goed verdragen. In 2015 kwam er een nieuwe wending met de aankondiging van de resultaten van de EMPA-REG Outcome cardiovasculaire ‘veiligheidsstudie’: empagliflozine vermindert significant en substantieel het risico op cardiovasculaire mortaliteit, MACE criteria en zelfs ziekenhuisopname voor hartfalen bij diabetespatiënten. Studies suggereerden al snel een voordeel op secundaire renale eindpunten, met een vermindering van het risico van progressie naar macro-albuminurie, verdubbeling van creatinine en de noodzaak van niersubstitutietherapie. In de loop der jaren, en met het toenemende gebruik van SGLT2-remmers, zijn nieuwe indicaties onderzocht en erkend. Gliflozinen bieden dus voordelen bij CI met of zonder verminderde ejectiefractie, en ook bij niet-diabetische patiënten. Op nierniveau werd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische klinische studies specifiek het nefroprotectieve voordeel  onderzocht.  De CREDENCE-studie testte het beschermende effect van canagliflozine versus placebo bij 4401 personen met type 2-diabetes en chronische nierziekte. De studie werd stopgezet na een mediane follow-up van 2,6 jaar, wegens een zeer significante vermindering (-30%) van het relatieve risico voor dit eindpunt. Vervolgens is de DAPA-CKD-studie de eerste studie die het nefroprotectieve effect van iSGLT2 aantoont in alle stadia van chronische nierziekte, ongeacht de diabetische status van de patiënt. De mechanismen waardoor gliflozinen deze nierbescherming bieden zijn waarschijnlijk meervoudig, met name via een vermindering van de intraglomerulaire hypertensie (als gevolg van activering van tubuloglomerulaire feedback) en een omschakeling in het energiemetabolisme van de niercellen.

Dit antidiabeticum wordt ook ingezet voor de behandeling van hartfalen omdat het de prognose van mensen met een chronische nierziekte, met of zonder diabetes, aanzienlijk verbetert.

Meer lezen in Tempo Medical:

https://www.calameo.com/read/001225296a970a8267ed0?authid=AmFIcz72GKv7