Mutaties van hetzelfde gen, twee tegengestelde hartziekten

Een groep vorsers heeft onderzoek verricht op een model van humaan hartweefsel om na te gaan hoe het komt dat verschillende versies van een gegeven eiwit twee totaal verschillende ziektes kunnen veroorzaken.

Ze hebben twee specifieke mutaties van het tropomyosinegen onderzocht. Tropomyosine is een eiwit, dat een sleutelrol speelt bij de hartcontractie. Eén mutatie veroorzaakt een gedilateerde cardiomyopathie met een verminderde contractiekracht en een andere een hypertrofische cardiomyopathie met excessieve hartcontracties. De vorsers hebben die mutaties aangebracht in opnieuw geprogrammeerde humane stamcellen, die dan zijn gedifferentieerd naar hartweefsel.

Dankzij computermodellen heeft de groep de onderscheiden effecten van die mutaties kunnen bevestigen: te zwakke contractie bij gedilateerde cardiomyopathie en te sterke contractie bij hypertrofische cardiomyopathie. Ze zijn erin geslaagd de moleculaire mechanismen te ontrafelen die ten grondslag liggen aan die hartziektes. Dat werpt een nieuw licht op vragen waarover al lang discussie is in de cardiale genetica.

Vervolgens hebben de vorsers twee gerichte geneesmiddelen uitgetest op het model. Na toediening van mavacamten, een geneesmiddel dat de contractie remt, is de activiteit van de weefsels met de HCM-mutatie normaal geworden. Omgekeerd corrigeerde danicamtiv, een geneesmiddel dat de contractie stimuleert, het deficit in weefsels met een mutatie van gedilateerde cardiomyopathie. Hopelijk zullen we dus ooit een gepersonaliseerde behandeling kunnen voorschrijven volgens het genetische profiel van de patiënt.