L’incroyable histoire des gliflozines

Il s’agit d’une molécule au pouvoir sucré intense, composée d’une unité de glucose attachée à une dihydrochalcone polyphénolique. Quelques 50 ans plus tard, le Baron allemand Joseph Von Mering étudie les propriétés cliniques de cette molécule et rapporte que son administration entraîne une glucosurie importante et émet l’hypothèse que cette substance « entraîne des changements au niveau des reins qui favorisent l’excrétion du sucre. » et, par ce mécanisme original permet de corriger ce qu’il est convenu d’appeler la glucotoxicité.

Il faudra attendre 100 ans de plus pour que des chercheurs japonais développent des inhibiteurs spécifiques (au contraire de la phlorizine non sélective)des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (GLT2) qui bloquent la réabsorption du glucose dans les tubules rénaux. A partir de 2014, des médicaments à base de gliflozines arrivent sur le marché belge, indiquées pour le traitement oral du diabète de type 2. En effet, elles réduisent la glycémie tout en faisant perdre (un peu) de poids et en diminuant la pression artérielle et sont plutôt bien tolérées. En 2015, nouveau coup de théâtre avec l’annonce des résultats de l’étude de « sécurité » cardiovasculaire EMPA-REG Outcome : l’empagliflozine diminue de manière significative et majeure les risques de décès CV, de MACE à 3 critères et, même, d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques. Très vite, des études suggèrent un bénéfice sur les critères d’évaluation secondaires rénaux, avec une réduction du risque de progression vers la macroalbuminurie, de doublement de la créatinine, et de besoin de suppléance rénale. Avec les années, et le recours grandissant aux SGLT2 inhibiteurs, de nouvelles indications sont investiguées, puis reconnues. Ainsi, les gliflozines montrent elles des bénéfices en cas d’IC avec ou sans fraction d’éjection réduite, et également chez les patients non diabétiques. Au niveau rénal, deux essais cliniques randomisés contrôlés, en double aveugle et multicentriques, ont spécifiquement étudié leur bénéfice néphroprotecteur.  L’étude CREDENCE a testé l’effet protecteur de la canagliflozine versus placebo chez 4401 individus avec un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique et…l’étude a été interrompue après un suivi médian de 2.6 ans, en raison d’une réduction très significative (-30%) du risque relatif pour ce critère. Puis, l’étude DAPA-CKD est la première étude à démontrer l’effet néphroprotecteur d’un iSGLT2 à tous les stades de la maladie rénale chronique indépendamment du statut diabétique du patient. Les mécanismes par lesquels les gliflozines confèrent cette néphroprotection sont vraisemblablement multiples, notamment via une réduction de l’hypertension intraglomérulaire (résultant d’une activation du feed-back tubuloglomérulaire) et un switch dans le métabolisme énergétique des cellules rénales.

Voici donc un antidiabétique qui est devenu aussi un traitement de l’insuffisance cardiaque et qui améliore significativement le pronostic des personnes souffrant de maladie rénale chronique, avec ou sans diabète.

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