Mucoviscidose : un champignon offre de nouvelles perspectives

Des traitements sont aujourd’hui disponibles pour la grande majorité des patients dont la maladie est causée par la mutation delta F508 au niveau du gène CFTR. Chez ces derniers, la protéine est présente en petite quantité, mais dysfonctionnelle. Les molécules actuellement disponibles permettent de corriger ce dysfonctionnement et d’améliorer significativement leurs symptômes cliniques. En revanche, elles ne sont pas efficaces chez 10% des patients chez qui la protéine est complètement absente comme c’est le cas lorsque la maladie est liée à une mutation non-sens. Identifier des moyens de corriger les mutations non-sens est donc un enjeu important.

Dans ce contexte, Fabrice Lejeune et son équipe ont montré en 2017 que des extraits du banal champignon comestible Lepista flaccida pouvaient réparer les mutations non-sens dans trois lignées cellulaires isolées de patients atteints de mucoviscidose. En 2020, ils avaient identifié le principe actif capable de corriger les mutations non-sens associées au codon stop UGA, le plus courant des trois codons stop du code génétique humain. Il s’agissait de la molécule DAP (2,6 diaminopurine).

Dans leurs nouveaux travaux, les scientifiques ont testé les effets de cette molécule dans quatre modèles expérimentaux de mucoviscidose : des modèles animaux de la maladie, développés au laboratoire ; des lignées cellulaires ; des cellules de patients et des organoïdes. Les résultats obtenus par l’équipe suggèrent que la DAP permet de corriger la mutation non-sens dans les différents modèles étudiés, en rétablissant la production des protéines et en restaurant efficacement la fonction du gène muté.

Sur le plan clinique, cela se traduit chez l’animal par une amélioration des symptômes. Le traitement à la DAP permet de restaurer l’expression de CFTR dans les poumons et les intestins ainsi que la fonction de cette protéine, réduisant significativement la mortalité prématurée observée avant l’administration de cette molécule.

Par ailleurs, l’équipe de recherche montre aussi que la DAP peut être donnée oralement et qu’elle se distribue efficacement dans tout l’organisme, pendant environ deux heures. Ces caractéristiques sont aussi un signal positif pour envisager la DAP comme une piste thérapeutique sérieuse, car cela signifie que l’on pourrait atteindre l’ensemble des tissus d’un organisme tout en limitant la durée d’exposition à la molécule et donc en réduisant de possibles effets secondaires.

« La DAP pourrait représenter la première molécule capable d’apporter un bénéfice thérapeutique aux patients atteints de mucoviscidose liée à une mutation non-sens et plus largement aux patients atteints de maladie génétique liée à une mutation non-sens », précise Fabrice Lejeune.

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